Als de avontuurlijke, jonge clownvis Nemo plots ver van huis raakt, gaat zijn bezorgde vader Marlin samen met Dory, een lieve maar nogal vergeetachtige blauwe vis, op een onvergetelijke zoektocht om Nemo weer thuis te brengen. Tijdens hun avonturen komen Marlin en Dory oog in oog te staan met een heleboel te gekke zeebewoners: vegetarische haaien, enorme schilpadden, hypnotiserende kwallen, hongerige zeemeeuwen en nog veel meer.

John Dolittle is gelukkig getrouwd en een succesvol arts, die zijn leven goed onder controle lijkt te hebben. Tot op zekere dag een van zijn lang onderdrukte talenten weer naar boven komt; namelijk het feit dat hij met dieren kan praten! De wereld staat op zijn kop, nu ieder diertje in zijn omgeving naar hem komt met zijn problemen...

Dory woont samen met Nemo en Marlin in het rif en op een dag herinnert Dory zich dat zij een familie heeft die misschien wel naar haar op zoek is. Het drietal gaat op een avontuurlijke reis door de oceaan en belandt zo bij het Zeeleven Instituut in Californië, een aquarium en revalidatiecentrum voor zeedieren. Tijdens de zoektocht naar haar ouders krijgt Dory de hulp van een aantal opvallende bewoners: Hank, een koppige octopus die ervan houdt het leven van het aquariumpersoneel zuur te maken, Bailey, een witte dolfijn die ervan overtuigd is dat zijn echolocatie-krachten niet meer werken, en Lot, een slechtziende walvishaai. Tijdens hun tocht door het gebouw van het Zeeleven Instituut ontdekken Dory en haar vrienden dat fouten maken niet erg is en de kracht van vriendschap en families.